Apa itu Brucellosis? Gejala, diagnosis, pengobatan
BRUCELOSIS: ASPEK TERTARIK BUNGA UTAMA
Javier Ariza Cardinal
Service Penyakit Menular, CSU de Bellvitge
EPIDEMIOLOGI
Brucellosis telah dikenal dalam beberapa dekade terakhir sebagai zoonosis distribusi di seluruh dunia. Penyakit ini telah diberantas di banyak negara di negara maju, tetapi infeksi oleh Brucella melitensis masih endemik di daerah Mediterania, Timur Tengah, Semenanjung Arab, anak benua India dan Amerika Latin.
Di Spanyol, sebagian besar isolat dari pasien dengan brucellosis berhubungan dengan B. melitensis. Penyakit manusia telah dikaitkan dengan kontak langsung dengan ternak, khas dari beberapa profesi seperti gembala, peternak sapi, penyembelih, dll., Tetapi juga sebagian besar dengan konsumsi makanan susu yang tidak terkontrol, dominan di daerah pedesaan, tetapi juga ada perkotaan dan sekitarnya. Angka yang sesuai dengan pendaftaran wajib deklarasi telah menunjukkan penurunan progresif dalam 15 tahun terakhir, bertepatan dengan kampanye vaksinasi dan intervensi intens pada brucellosis hewan di banyak wilayah Spanyol.
Sementara angka maksimum dicapai pada tahun 1984, dengan 22,33 kasus per 100.000 penduduk, catatan terakhir adalah 3,9 pada tahun 1998 dan 1999, dan 2,8 kasus per 100.000 penduduk pada tahun
2000.
ETIOPATOGENIA
Genus Brucella termasuk kelompok homogen mikroorganisme fakultatif intraseluler yang termasuk dalam sub-divisi α-2 dari Proteobacteria. Karena kesamaan DNA dari varietas yang berbeda, telah diusulkan untuk mengelompokkan mereka dalam satu spesies tunggal, B. melitensis. Namun, untuk alasan praktis dan epidemiologis perbedaan dari 6 jenis utama dipertahankan: B. melitensis, Brucella abortus, Brucella suis, Brucella canis, Brucella. ovis dan Brucella neotomae.
Mikroorganisme tidak memiliki plasmid sebagai ekspresi adaptasinya terhadap media intraseluler yang stabil, bebas dari persaingan bakteri. Parisitisme intraselulernya terkait dengan beberapa perbedaan struktural membran luarnya dibandingkan dengan bakteri gram negatif lainnya. Di lokasi intraselulernya, ia tahan terhadap aksi polycations dan terhadap sistem pembunuhan fagosit yang bergantung pada oksigen. Ini menggunakan jalur autophagosome untuk menghindari fusi phagolysosome dan mereplikasi di dalam sel-sel dari sistem mononuklear fagositik. Kapasitas untuk bertahan hidup intraseluler ini menentukan karakteristik pola klinis brucellosis, perjalanan penyakit yang bergelombang, kecenderungannya untuk kambuh dan berkembang menjadi bentuk kronis. Imunitas seluler adalah mekanisme pertahanan utama, melalui aktivasi makrofag dan kapasitasnya untuk membasmi bakteri intraseluler melalui aksi beberapa sitokin (interferon-γ, faktor nekrosis tumor α dan interleukin-12) yang diproduksi oleh limfosit peka. Bertepatan dengan perkembangan imunitas seluler juga muncul hipersensitivitas tertunda yang tampaknya penting dalam patogenesis penyakit. Namun, peran kekebalan humoral dalam mekanisme pertahanan tidak diragukan lagi signifikan. MANIFESTASI KLINIS
Perilaku klinis brucellosis sudah dikenal luas dan telah menjadi objek beragam deskripsi. Infeksi dapat memengaruhi sistem atau jaringan organisme apa pun.
Penyakit karena B. melitensis adalah yang paling agresif dan yang disebabkan oleh B. suis memiliki kapasitas terbesar untuk menghasilkan abses. Penggunaan terapi antibiotik dan perkembangan kesehatan yang lebih besar dapat mengubah presentasi klinis yang dirujuk dalam deskripsi klasik dan simtomatologinya mungkin berbeda tergantung pada lingkungan sosial tempat ia dikembangkan. Keterlibatan organ-organ dari sistem fagositik mononuklear, hepatosplenomegali dan limfadenopati dan osteartikular merupakan karakteristik khusus. Perkembangan fokus penyakit terjadi pada lebih dari 30% kasus, frekuensi yang secara fundamental terkait dengan waktu evolusi penyakit sebelum memulai terapi antibiotik. Pengamatan pasien dengan spondylitis, sacroiliitis, polyarthritis atau tenosynovitis, orchiepididymitis dan meningitis limfositik harus meningkatkan diagnosis banding brucellosis di lingkungan kita. Pengamatan bentuk fokus abses, seperti reaktivasi brucellosis tua, dianggap sangat langka di zaman kita, bisa secara proporsional lebih sering di tahun-tahun mendatang jika kasus brucellosis akuisisi baru-baru ini terus berkurang dan dapat menimbulkan masalah diagnostik untuk dokter asing . dengan penyakitnya.
DIAGNOSA
Diagnosis bakteriologis Diagnosis pasti penyakit ini membutuhkan isolasi Brucella, yang biasanya dilakukan dalam kultur darah. Media dua fase Castaneda sangat efektif dan
sistem standarnya diakui selama bertahun-tahun. Secara umum, 75-80% infeksi karena B. melitensis dan sekitar 50% dari
yang diproduksi oleh B. abortus terjadi dengan kultur darah positif .
Sistem baru kultur darah otomatis, dari tipe Bactec 9200 atau serupa, telah terbukti sangat efektif. Kapasitas pendeteksiannya mungkin lebih besar daripada metode Castaneda klasik dan sistem yang dijelaskan lainnya, tetapi yang paling penting adalah kecepatan deteksi ini, yang biasanya terjadi antara 3 dan 5 hari. Dengan menggunakan metodologi ini, mikroorganisme pulih selama minggu pertama inkubasi di lebih dari 95% kasus di mana Brucella dapat diisolasi, yang menjamin isolasi bahkan dalam kasus tanpa kecurigaan klinis penyakit. Subkultur buta rutin pada 7 hari tidak diperlukan dan harus disediakan untuk kasus-kasus dengan kecurigaan tinggi brucellosis, terutama jika telah ada antibiotik sebelumnya.
Isolasi Brucella dalam sampel lain lebih jarang. Mikroorganisme tumbuh dengan baik di media biasa, dan dalam beberapa hari, ketika cairan sendi dikultur, nanah dari abses, cairan serebrospinal (CSF) atau sampel jaringan lainnya, walaupun frekuensi pemulihan dalam kasus ini biasanya sekitar 30%. Juga dalam jenis sampel ini, sistem Bactec 9200 meningkatkan profitabilitas tanaman secara signifikan dibandingkan dengan metode konvensional.
Dalam beberapa tahun terakhir, kelompok Colmenero et al. telah mengamati hasil yang sangat memuaskan dengan penggunaan teknik polymerase chain reaction (PCR) dalam darah tepi pasien dengan brucellosis, untuk diagnosis fase awal penyakit dan untuk identifikasi kekambuhan (sensitivitas 100%, spesifisitas 98,5%) . Namun, hasil ini belum dikonfirmasi oleh penulis lain dan gangguan beberapa elemen darah telah dianggap sebagai faktor pembatas dalam sensitivitas tes. Baru-baru ini, Zerva et al. memperoleh hasil yang baik saat melakukan tes pada sampel serum (sensitivitas 94%, spesifisitas 100%). Oleh karena itu, PCR bisa sangat berguna untuk tindak lanjut evolusi pasien yang menyajikan perjalanan klinis yang rumit, tetapi untuk ini perlu bahwa kelompok lain menguatkan efektivitas mereka dan bahwa metodologi yang paling tepat harus didefinisikan secara tepat. Penerapan PCR dalam sampel klinis berbeda selain darah, (cairan sendi, CSF, abses nanah, dll.), Yang kulturnya sering negatif dalam media yang biasa tampaknya sangat direkomendasikan di laboratorium yang memiliki infrastruktur yang diperlukan untuk realisasinya.
Diagnosis serologis
Tes serologis sangat penting dalam diagnosis brucellosis. Sebagian besar dari mereka mendeteksi antibodi terhadap lipopolisakarida (LPS) dari membran luar. Keterbatasan utamanya adalah ketidakmampuannya untuk berdiferensiasi dengan sensitivitas dan spesifisitas yang cukup antara infeksi aktif dan sembuh, karena antibodi biasanya bertahan untuk waktu yang lama setelah pemulihan klinis.
Tes klasik yang paling banyak digunakan, dengan mana sebagian besar pasien dengan brucellosis dapat dikelola, adalah tes seroaglutinasi Wright dan tes aglutinasi Rose Bengal (Huddleson, Hudleson, Huddlesson, reaksi Hudlesson). mendeteksi keberadaan antibodi yang mengikat, dan tes Coombs untuk mengukur antibodi yang tidak mengikat. Negatif dari ketiga tes ini praktis tidak termasuk diagnosis brucellosis. Penilaian hasil yang memadai membutuhkan penggunaan antigen yang berkualitas dan terstandarisasi dengan baik, karena jika tidak demikian sering menjadi penyebab tidak dapat diandalkannya judul dan kebingungan diagnostik. Secara klasik, judul 1 / 80-1 / 160 telah dianggap sebagai indikasi batas penyakit jika disertai dengan gambaran klinis sugestif atau kompatibel. Namun, setiap titer positif harus dievaluasi secara hati-hati mengingat data klinis, sebelum dibuang sebagai tidak signifikan.
Tes Rose Bengal adalah tes aglutinasi cepat yang sangat efektif, yang awalnya digunakan sebagai tes skrining untuk memungkinkan pendekatan diagnostik dalam beberapa menit. Namun, akumulasi pengalaman praktis telah membuatnya menonjol yang melampaui tes skrining sederhana. Media asam di mana pengujian dilakukan sangat disukai ekspresi komponen pengikat antibodi. Sensitivitas dan spesifisitasnya untuk mengidentifikasi antibodi aglutinating anti-Brucella sangat tinggi, sehingga hanya luar biasa negatif pada fase akut infeksi dan sangat jarang dalam fase berkembang atau kronis penyakit.
Tes Coombs untuk mendeteksi antibodi tidak-mengikat tipe IgG dan IgA telah terbukti sangat andal dalam praktik klinis selama bertahun-tahun dan memberikan, dalam 48 jam, informasi pelengkap yang sangat berguna. Modifikasi metode yang diperkenalkan oleh Otero et al, yang melakukan tes dalam plak alih-alih tabung, menyederhanakannya secara luar biasa dan memungkinkan untuk merekomendasikan penggunaannya dengan cara yang biasa untuk pasien brucellosis. Pada sebagian besar kasus, gelar yang diperoleh lebih unggul daripada aglutinasi, satu atau dua pengenceran pada fase pertama penyakit, tetapi beberapa kali lebih banyak seiring dengan waktu evolusi yang diperpanjang.
Baru-baru ini, tes aglutinasi imunokapture baru yang disebut Brucellacapt telah digabungkan di negara kami untuk mendeteksi antibodi total terhadap Brucella. Tes ini menggunakan lamella dengan serangkaian sumur yang mengandung imunoglobulin antihuman. Beberapa karya penulis Spanyol telah menunjukkan spesifisitas yang mirip dengan tes Coombs, tetapi dengan sensitivitas yang lebih besar. Mungkin, salah satu alasan utama untuk sensitivitas tes adalah bahwa realisasinya terjadi pada pH asam, yang sangat mendukung aglutinasi antibodi. Titer ≥1 / 320 dianggap signifikan. Hasil ini,
Selama sekitar 15 tahun, metode enzyme immunoassay (ELISA) telah digunakan untuk penentuan imunoglobulin spesifik terhadap Brucella LPS, menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas yang luar biasa. Studi yang ada pada ELISA IgG, IgM dan IgA dan korelasinya dengan tes serologis klasik telah memungkinkan kita untuk mengetahui secara terperinci perjalanan evolusi dari imunoglobulin spesifik dalam fase penyakit yang berbeda dan peran mereka yang berbeda dalam hasil tes. aglutinasi dan Coombs. Penentuan antibodi IgM memiliki korelasi yang sangat tinggi dengan seroaglutinasi, terutama pada bulan-bulan pertama evolusi. Setelah ini pertama, ada penurunan biasa dalam titer ELISA-IgM, terlepas dari evolusi klinis pasien. Imunoglobulin IgG dan IgA juga memiliki komponen yang mengikat, tetapi peran relatif mereka dalam tes aglutinasi kurang penting dibandingkan IgM pada bulan-bulan pertama penyakit. Korelasinya dengan seroaglutinasi meningkat tajam dari waktu ke waktu dan menjadi sangat nyata setelah tiga bulan pertama; Peran imunoglobulin ini dalam tes aglutinasi adalah semakin penting semakin lama periode evolusi dipertimbangkan. IgG dan IgA memiliki komponen yang sangat terkenal sebagai antibodi yang tidak mengikat, yang dideteksi oleh tes Coombs. Dengan demikian, tes ELA IgA, dan terutama penentuan ELISA IgG, menunjukkan korelasi yang tinggi dengan tes Coombs. Informasi terperinci dan dapat diandalkan yang disediakan oleh metode ELISA, bersama dengan kemungkinan diperkenalkan pada skala besar tanpa kesulitan teknis yang besar dan dengan biaya yang dapat diterima, membuat kami berpikir bahwa IgM-ELISA akan menggantikan tes aglutinasi dan IgG ELISA . untuk tes Coombs dalam diagnosis brucellosis yang biasa. Namun, pada tahun-tahun ini, penggunaan yang luas dan kebiasaan dari tes ini telah bertemu dengan kurangnya standarisasi yang memadai dari sistem komersial. Faktanya, laboratorium yang menggunakan metode ini sering memberikan hasil membingungkan yang sulit untuk ditafsirkan. Dengan demikian, penggunaannya secara umum tidak dianjurkan selama standardisasi yang baik tidak terjadi.Untuk
membedakan apakah antibodi dari tipe IgM atau IgG dalam tes seroaglutinasi dan dengan demikian memiliki informasi mengenai waktu evolusi penyakit, uji seroaglutinasi telah digunakan secara klasik setelah perlakuan selanjutnya terhadap sampel dengan 2-merkaptoetanol. (2ME) atau ditrioteitol (DTT), yang hanya mendeteksi antibodi IgG karena mereka dari kelas IgM tidak aktif. Informasi yang disediakan oleh tes ini bermanfaat, tetapi jauh kurang akurat daripada yang diperoleh dengan metode ELISA, karena telah ditunjukkan bahwa itu juga dapat menonaktifkan IgA selain IgM. Baru-baru ini, tes kolorimetri yang sangat sederhana dan cepat telah dirancang, tes dipstick yang mengidentifikasi IgM melalui pita nitroselulosa yang diimpregnasi dengan antibodi monoklonal IgM anti-manusia.
Pada pasien yang menderita kekambuhan penyakit, peningkatan baru IgG dan IgA, tetapi tidak IgM, dalam perjalanan evolusi imunoglobulin, diamati dengan sangat baik objektif dengan metode ELISA. Di antara tes klasik, pergantian ini terdeteksi jauh lebih baik dengan uji Coombs daripada dengan uji aglutinasi. Data yang diberikan baru-baru ini tampaknya menunjukkan bahwa Brucellacapt, yang judulnya tampaknya memiliki variasi yang lebih jelas, bisa lebih baik mendeteksi osilasi ini terkait dengan kambuhnya brucellosis.
Penafsiran serologi dalam kaitannya dengan evolusi kronis penyakit adalah masalah yang belum terselesaikan. Anggapan klasik penulis Amerika bahwa uji aglutinasi dengan 2ME adalah penanda evolusi yang baik untuk kronisitas saat ini tidak didukung, mengingat data yang sebelumnya dikomentari. Dalam hal ini, harus diperhitungkan bahwa kegigihan serologis lebih sering terjadi pada pasien yang telah mulai dari titer yang sangat tinggi pada awal penyakit dan pada mereka yang memiliki fokus infeksi walaupun mereka telah mengikuti evolusi yang memuaskan. Dari sudut pandang praktis, setiap gelar serologis harus dibandingkan dengan judul sebelumnya jika tersedia; peningkatan antibodi IgG atau IgA, atau persistensi titer ini pada pasien dengan situasi klinis yang kompatibel, harus menunjukkan aktivitas infeksi. Dalam hal ini, perlu diingat bahwa perbandingan dua gelar serologis satu sama lain membutuhkan realisasinya dalam bait dan bahwa variasi hanya dianggap bernilai jika lebih besar daripada pengenceran.
Tes yang menentukan antibodi terhadap protein sitoplasma dari Brucella (counter-immunoelectrophoresis dan baru-baru ini metode ELISA) juga telah terbukti sangat sensitif dan spesifik dalam diagnosis brucellosis, walaupun penggunaannya jauh lebih jarang tersebar luas. Antibodi ini muncul lebih lambat daripada anti-LPS dan evolusi mereka lebih jauh terganggu oleh pengobatan antibiotik. Oleh karena itu, telah dilaporkan bahwa antibodi ini dapat menjadi penanda aktivitas yang lebih sensitif daripada anti-LPS.
Menurut pendapat kami, brucellosis yang memiliki respon serologis tingkat rendah dan terutama jika itu adalah tipe IgG dan IgA, dengan tidak adanya IgM, dapat sesuai dengan bentuk reaktivasi atau tidak akuisisi baru-baru ini, setelah infeksi sebelumnya tanpa gejala atau tanpa pemberitahuan; Dalam hal ini harus diingat bahwa, pada beberapa pasien, waktu inkubasi penyakit mungkin beberapa bulan.
PENGOBATAN
Pengobatan brucellosis belum mengalami variasi yang signifikan dalam beberapa tahun terakhir. Di lokasi intraselulernya, mikroorganisme menemukan cara untuk menghindari aksi antimikroba, sehingga tidak diperlukan untuk mengembangkan mekanisme resistensi terhadap antibiotik yang digunakan selama beberapa dekade untuk mengobati penyakit. Masalahnya terletak pada kesulitan untuk mencapai pemberantasan mikroorganisme intraseluler, sehingga tidak ada antibiotik tunggal yang mencapainya, dan ini telah menyebabkan penggunaan berbagai kombinasi dengan efek sinergis atau aditif yang diperlukan, diberikan selama beberapa minggu, untuk mengurangi sebanyak mungkin penampilan kambuh. Ketika ini terjadi, bakteri mempertahankan sensitivitas antibiotik yang identik dengan episode awal, sehingga rejimen antibiotik yang sama dapat digunakan untuk pengobatannya.
Tetrasiklin adalah antibiotik yang paling efektif dalam pengobatan brucellosis dan harus menjadi dasar dari kombinasi terapi. Aminoglikosida, walaupun memiliki penetrasi intraseluler yang buruk, menunjukkan efek sinergis dengan tetrasiklin. Kombinasi doksisiklin, dengan dosis 100 mg / 12 jam oral selama 6 minggu, dan aminoglikosida dengan rute intramuskuler selama 2 minggu adalah yang paling aktif, dianggap sebagai pengobatan klasik dan pilihan penyakit, dengan kekambuhan sekitar 5%. Meskipun aminoglikosida yang digunakan secara klasik adalah streptomisin (1 g / hari, 750 mg / hari pada pasien yang lebih tua dari 50 tahun), penggunaan gentamisin dalam monodosa 4 mg / kg saat ini direkomendasikan, karena memiliki aktivitas yang lebih besar secara in vitro dan kurang toksisitas , tetapi periode 2 minggu harus dipertahankan. Kombinasi oral doxycycline (100 mg / 12 jam) dan rifampisin (15 mg / kg / hari, biasanya 900 mg / hari dalam dosis puasa pagi hari), keduanya selama 45 hari, merupakan alternatif terbaik untuk pengobatan klasik. Karena toleransi dan kenyamanannya, ia lebih dapat diterima, tetapi disertai dengan persentase kekambuhan yang lebih tinggi, sekitar 15%, yang
memiliki kepentingan khusus dalam bentuk penyakit yang rumit. Fluoroquinolon, kotrimoksazol, dan azitromisin memberikan hasil yang buruk dalam studi eksperimental dan dalam pengobatan penyakit manusia.
Kombinasi doksisiklin atau rifampisin dengan kuinolon atau kotrimoksazol telah digunakan oleh beberapa penulis, tetapi hasilnya tidak cukup kontras dan pedoman ini harus dianggap sebagai alternatif sekunder. Untuk brucellosis wanita hamil, rejimen monoterapi rifampisin selama 8 minggu bisa menjadi pilihan yang masuk akal. Brucellosis infantil pada anak di atas 7 tahun harus dikelola seperti brucellosis dewasa. Dalam kasus anak kecil, rifampisin atau kotrimoksazol direkomendasikan untuk 4-6 minggu, ditambah gentamisin selama 7-10 hari; Alternatif terbaik untuk rejimen ini adalah kombinasi oral rifampisin dan kotrimoksazol selama 6 minggu.
Mayoritas kecelakaan laboratorium yang terdiri dari tusukan tidak memerlukan pemberian antibiotik preventif. Namun, jika kecelakaan melibatkan rute konjungtiva, penggunaan doksisiklin direkomendasikan; Meskipun waktu yang disarankan adalah masalah kontroversi, pedoman 7-10 hari mungkin memadai.
Pengobatan banyak bentuk lokal brucellosis tidak memerlukan modifikasi sehubungan dengan rekomendasi umum yang disebutkan. Namun, dalam kasus spondylitis, beberapa osteoarthritis atau orchiepidimitis dan bentuk supuratif penyakit, yang disertai dengan tingkat kegagalan terapi yang lebih tinggi, disarankan untuk memperpanjang pengobatan dengan doksisiklin setidaknya selama 8 minggu; Drainase bedah biasanya tidak diperlukan pada banyak pasien ini. Untuk kasus endokarditis, kombinasi tiga doksisiklin, rifampisin dan aminoglikosida dianjurkan untuk mengoptimalkan aktivitas bakterisidal; gentamisin harus diperpanjang selama 3 minggu dan doksisiklin dan rifampisin selama minimal 8 minggu. Kriteria yang digunakan untuk penggantian katup adalah sama dengan untuk endokarditis infektif lainnya, walaupun ini sering diperlukan dalam kasus brucellosis. Pengobatan neurobrucellosis menghadapi kesulitan mencapai tingkat tinggi antibiotik di CSF; Dianjurkan untuk menambahkan rifampisin pada pengobatan klasik dan perpanjangan terapi antibiotik.
BIBLIOGRAFI
ARIZA J, PELICER T, PALLARÉS R, FOZ A, GUDIOL F. Profil antibodi spesifik pada brucellosis manusia. Clin Infect Dis 1992; 14: 131-140.
ARIZA J, GUDIOL F, PALLARÉS R, et al. Pengobatan brucellosis manusia dengan doxycycline plus rifampin atau doxycycline plus streptomycin, sebuah studi acak, double-blind. Ann Intern Med 1992; 117: 25-30.
ARIZA J. Brucellosis: pembaruan. Perspektif dari cekungan Mediterania. Rev Med Microbiol 1999; 10: 125-135.
COLMENERO JD, REGUERA JM, MARTOS F, et al .. Komplikasi yang terkait dengan infeksi Brucella melitensis: studi 530 kasus. Kedokteran 1996; 75: 195-211.
DIAZ R, MORIYÓN I. Teknik laboratorium dalam diagnosis brucellosis manusia. En: Young EJ, Corbel MJ (eds). Brucellosis: Aspek klinis dan laboratorium. Boca Ratón: CRS Press, 1992. MORATA P, MI QUEIPO-ORTUÑO, REGUERA JM, MA GARCÍA-ORDOÑEZ, PICHARDO C, COLMENERO JD. Follow-up tindak lanjut brucellosis dengan uji PCR. J Clin Microbiol
1999; 37: 4163-4166.
ORDUÑA A, ALMARAZ A, PRADO A, dkk. Evaluasi uji aglutinasi imunokaptura (Brucellacapt) untuk serodiagnosis brucellosis manusia J Clin Microbiol 2000;
38: 4000-4005.
SOLERA J, LOZANO E, MARTÍNEZ-ALFARO E, ESPINOSA A, CASTILLEJOS ML, ABAD L. Brucella spondylitis: tinjauan 35 kasus dan survei literatur. Clin Infect Dis 1999; 29: 1440-1449
.
YAGUPSKY P. Deteksi Brucella dalam kultur darah. J Clin Microbiol 1999; 37: 3437-3442.
EJ MUDA. Gambaran umum brucellosis manusia. Clin Infect Dis 1995; 21: 283-290.
Javier Ariza Cardinal
Service Penyakit Menular, CSU de Bellvitge
EPIDEMIOLOGI
Brucellosis telah dikenal dalam beberapa dekade terakhir sebagai zoonosis distribusi di seluruh dunia. Penyakit ini telah diberantas di banyak negara di negara maju, tetapi infeksi oleh Brucella melitensis masih endemik di daerah Mediterania, Timur Tengah, Semenanjung Arab, anak benua India dan Amerika Latin.
Di Spanyol, sebagian besar isolat dari pasien dengan brucellosis berhubungan dengan B. melitensis. Penyakit manusia telah dikaitkan dengan kontak langsung dengan ternak, khas dari beberapa profesi seperti gembala, peternak sapi, penyembelih, dll., Tetapi juga sebagian besar dengan konsumsi makanan susu yang tidak terkontrol, dominan di daerah pedesaan, tetapi juga ada perkotaan dan sekitarnya. Angka yang sesuai dengan pendaftaran wajib deklarasi telah menunjukkan penurunan progresif dalam 15 tahun terakhir, bertepatan dengan kampanye vaksinasi dan intervensi intens pada brucellosis hewan di banyak wilayah Spanyol.
Sementara angka maksimum dicapai pada tahun 1984, dengan 22,33 kasus per 100.000 penduduk, catatan terakhir adalah 3,9 pada tahun 1998 dan 1999, dan 2,8 kasus per 100.000 penduduk pada tahun
2000.
ETIOPATOGENIA
Genus Brucella termasuk kelompok homogen mikroorganisme fakultatif intraseluler yang termasuk dalam sub-divisi α-2 dari Proteobacteria. Karena kesamaan DNA dari varietas yang berbeda, telah diusulkan untuk mengelompokkan mereka dalam satu spesies tunggal, B. melitensis. Namun, untuk alasan praktis dan epidemiologis perbedaan dari 6 jenis utama dipertahankan: B. melitensis, Brucella abortus, Brucella suis, Brucella canis, Brucella. ovis dan Brucella neotomae.
Mikroorganisme tidak memiliki plasmid sebagai ekspresi adaptasinya terhadap media intraseluler yang stabil, bebas dari persaingan bakteri. Parisitisme intraselulernya terkait dengan beberapa perbedaan struktural membran luarnya dibandingkan dengan bakteri gram negatif lainnya. Di lokasi intraselulernya, ia tahan terhadap aksi polycations dan terhadap sistem pembunuhan fagosit yang bergantung pada oksigen. Ini menggunakan jalur autophagosome untuk menghindari fusi phagolysosome dan mereplikasi di dalam sel-sel dari sistem mononuklear fagositik. Kapasitas untuk bertahan hidup intraseluler ini menentukan karakteristik pola klinis brucellosis, perjalanan penyakit yang bergelombang, kecenderungannya untuk kambuh dan berkembang menjadi bentuk kronis. Imunitas seluler adalah mekanisme pertahanan utama, melalui aktivasi makrofag dan kapasitasnya untuk membasmi bakteri intraseluler melalui aksi beberapa sitokin (interferon-γ, faktor nekrosis tumor α dan interleukin-12) yang diproduksi oleh limfosit peka. Bertepatan dengan perkembangan imunitas seluler juga muncul hipersensitivitas tertunda yang tampaknya penting dalam patogenesis penyakit. Namun, peran kekebalan humoral dalam mekanisme pertahanan tidak diragukan lagi signifikan. MANIFESTASI KLINIS
Perilaku klinis brucellosis sudah dikenal luas dan telah menjadi objek beragam deskripsi. Infeksi dapat memengaruhi sistem atau jaringan organisme apa pun.
Penyakit karena B. melitensis adalah yang paling agresif dan yang disebabkan oleh B. suis memiliki kapasitas terbesar untuk menghasilkan abses. Penggunaan terapi antibiotik dan perkembangan kesehatan yang lebih besar dapat mengubah presentasi klinis yang dirujuk dalam deskripsi klasik dan simtomatologinya mungkin berbeda tergantung pada lingkungan sosial tempat ia dikembangkan. Keterlibatan organ-organ dari sistem fagositik mononuklear, hepatosplenomegali dan limfadenopati dan osteartikular merupakan karakteristik khusus. Perkembangan fokus penyakit terjadi pada lebih dari 30% kasus, frekuensi yang secara fundamental terkait dengan waktu evolusi penyakit sebelum memulai terapi antibiotik. Pengamatan pasien dengan spondylitis, sacroiliitis, polyarthritis atau tenosynovitis, orchiepididymitis dan meningitis limfositik harus meningkatkan diagnosis banding brucellosis di lingkungan kita. Pengamatan bentuk fokus abses, seperti reaktivasi brucellosis tua, dianggap sangat langka di zaman kita, bisa secara proporsional lebih sering di tahun-tahun mendatang jika kasus brucellosis akuisisi baru-baru ini terus berkurang dan dapat menimbulkan masalah diagnostik untuk dokter asing . dengan penyakitnya.
DIAGNOSA
Diagnosis bakteriologis Diagnosis pasti penyakit ini membutuhkan isolasi Brucella, yang biasanya dilakukan dalam kultur darah. Media dua fase Castaneda sangat efektif dan
sistem standarnya diakui selama bertahun-tahun. Secara umum, 75-80% infeksi karena B. melitensis dan sekitar 50% dari
yang diproduksi oleh B. abortus terjadi dengan kultur darah positif .
Sistem baru kultur darah otomatis, dari tipe Bactec 9200 atau serupa, telah terbukti sangat efektif. Kapasitas pendeteksiannya mungkin lebih besar daripada metode Castaneda klasik dan sistem yang dijelaskan lainnya, tetapi yang paling penting adalah kecepatan deteksi ini, yang biasanya terjadi antara 3 dan 5 hari. Dengan menggunakan metodologi ini, mikroorganisme pulih selama minggu pertama inkubasi di lebih dari 95% kasus di mana Brucella dapat diisolasi, yang menjamin isolasi bahkan dalam kasus tanpa kecurigaan klinis penyakit. Subkultur buta rutin pada 7 hari tidak diperlukan dan harus disediakan untuk kasus-kasus dengan kecurigaan tinggi brucellosis, terutama jika telah ada antibiotik sebelumnya.
Isolasi Brucella dalam sampel lain lebih jarang. Mikroorganisme tumbuh dengan baik di media biasa, dan dalam beberapa hari, ketika cairan sendi dikultur, nanah dari abses, cairan serebrospinal (CSF) atau sampel jaringan lainnya, walaupun frekuensi pemulihan dalam kasus ini biasanya sekitar 30%. Juga dalam jenis sampel ini, sistem Bactec 9200 meningkatkan profitabilitas tanaman secara signifikan dibandingkan dengan metode konvensional.
Dalam beberapa tahun terakhir, kelompok Colmenero et al. telah mengamati hasil yang sangat memuaskan dengan penggunaan teknik polymerase chain reaction (PCR) dalam darah tepi pasien dengan brucellosis, untuk diagnosis fase awal penyakit dan untuk identifikasi kekambuhan (sensitivitas 100%, spesifisitas 98,5%) . Namun, hasil ini belum dikonfirmasi oleh penulis lain dan gangguan beberapa elemen darah telah dianggap sebagai faktor pembatas dalam sensitivitas tes. Baru-baru ini, Zerva et al. memperoleh hasil yang baik saat melakukan tes pada sampel serum (sensitivitas 94%, spesifisitas 100%). Oleh karena itu, PCR bisa sangat berguna untuk tindak lanjut evolusi pasien yang menyajikan perjalanan klinis yang rumit, tetapi untuk ini perlu bahwa kelompok lain menguatkan efektivitas mereka dan bahwa metodologi yang paling tepat harus didefinisikan secara tepat. Penerapan PCR dalam sampel klinis berbeda selain darah, (cairan sendi, CSF, abses nanah, dll.), Yang kulturnya sering negatif dalam media yang biasa tampaknya sangat direkomendasikan di laboratorium yang memiliki infrastruktur yang diperlukan untuk realisasinya.
Diagnosis serologis
Tes serologis sangat penting dalam diagnosis brucellosis. Sebagian besar dari mereka mendeteksi antibodi terhadap lipopolisakarida (LPS) dari membran luar. Keterbatasan utamanya adalah ketidakmampuannya untuk berdiferensiasi dengan sensitivitas dan spesifisitas yang cukup antara infeksi aktif dan sembuh, karena antibodi biasanya bertahan untuk waktu yang lama setelah pemulihan klinis.
Tes klasik yang paling banyak digunakan, dengan mana sebagian besar pasien dengan brucellosis dapat dikelola, adalah tes seroaglutinasi Wright dan tes aglutinasi Rose Bengal (Huddleson, Hudleson, Huddlesson, reaksi Hudlesson). mendeteksi keberadaan antibodi yang mengikat, dan tes Coombs untuk mengukur antibodi yang tidak mengikat. Negatif dari ketiga tes ini praktis tidak termasuk diagnosis brucellosis. Penilaian hasil yang memadai membutuhkan penggunaan antigen yang berkualitas dan terstandarisasi dengan baik, karena jika tidak demikian sering menjadi penyebab tidak dapat diandalkannya judul dan kebingungan diagnostik. Secara klasik, judul 1 / 80-1 / 160 telah dianggap sebagai indikasi batas penyakit jika disertai dengan gambaran klinis sugestif atau kompatibel. Namun, setiap titer positif harus dievaluasi secara hati-hati mengingat data klinis, sebelum dibuang sebagai tidak signifikan.
Tes Rose Bengal adalah tes aglutinasi cepat yang sangat efektif, yang awalnya digunakan sebagai tes skrining untuk memungkinkan pendekatan diagnostik dalam beberapa menit. Namun, akumulasi pengalaman praktis telah membuatnya menonjol yang melampaui tes skrining sederhana. Media asam di mana pengujian dilakukan sangat disukai ekspresi komponen pengikat antibodi. Sensitivitas dan spesifisitasnya untuk mengidentifikasi antibodi aglutinating anti-Brucella sangat tinggi, sehingga hanya luar biasa negatif pada fase akut infeksi dan sangat jarang dalam fase berkembang atau kronis penyakit.
Tes Coombs untuk mendeteksi antibodi tidak-mengikat tipe IgG dan IgA telah terbukti sangat andal dalam praktik klinis selama bertahun-tahun dan memberikan, dalam 48 jam, informasi pelengkap yang sangat berguna. Modifikasi metode yang diperkenalkan oleh Otero et al, yang melakukan tes dalam plak alih-alih tabung, menyederhanakannya secara luar biasa dan memungkinkan untuk merekomendasikan penggunaannya dengan cara yang biasa untuk pasien brucellosis. Pada sebagian besar kasus, gelar yang diperoleh lebih unggul daripada aglutinasi, satu atau dua pengenceran pada fase pertama penyakit, tetapi beberapa kali lebih banyak seiring dengan waktu evolusi yang diperpanjang.
Baru-baru ini, tes aglutinasi imunokapture baru yang disebut Brucellacapt telah digabungkan di negara kami untuk mendeteksi antibodi total terhadap Brucella. Tes ini menggunakan lamella dengan serangkaian sumur yang mengandung imunoglobulin antihuman. Beberapa karya penulis Spanyol telah menunjukkan spesifisitas yang mirip dengan tes Coombs, tetapi dengan sensitivitas yang lebih besar. Mungkin, salah satu alasan utama untuk sensitivitas tes adalah bahwa realisasinya terjadi pada pH asam, yang sangat mendukung aglutinasi antibodi. Titer ≥1 / 320 dianggap signifikan. Hasil ini,
Selama sekitar 15 tahun, metode enzyme immunoassay (ELISA) telah digunakan untuk penentuan imunoglobulin spesifik terhadap Brucella LPS, menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas yang luar biasa. Studi yang ada pada ELISA IgG, IgM dan IgA dan korelasinya dengan tes serologis klasik telah memungkinkan kita untuk mengetahui secara terperinci perjalanan evolusi dari imunoglobulin spesifik dalam fase penyakit yang berbeda dan peran mereka yang berbeda dalam hasil tes. aglutinasi dan Coombs. Penentuan antibodi IgM memiliki korelasi yang sangat tinggi dengan seroaglutinasi, terutama pada bulan-bulan pertama evolusi. Setelah ini pertama, ada penurunan biasa dalam titer ELISA-IgM, terlepas dari evolusi klinis pasien. Imunoglobulin IgG dan IgA juga memiliki komponen yang mengikat, tetapi peran relatif mereka dalam tes aglutinasi kurang penting dibandingkan IgM pada bulan-bulan pertama penyakit. Korelasinya dengan seroaglutinasi meningkat tajam dari waktu ke waktu dan menjadi sangat nyata setelah tiga bulan pertama; Peran imunoglobulin ini dalam tes aglutinasi adalah semakin penting semakin lama periode evolusi dipertimbangkan. IgG dan IgA memiliki komponen yang sangat terkenal sebagai antibodi yang tidak mengikat, yang dideteksi oleh tes Coombs. Dengan demikian, tes ELA IgA, dan terutama penentuan ELISA IgG, menunjukkan korelasi yang tinggi dengan tes Coombs. Informasi terperinci dan dapat diandalkan yang disediakan oleh metode ELISA, bersama dengan kemungkinan diperkenalkan pada skala besar tanpa kesulitan teknis yang besar dan dengan biaya yang dapat diterima, membuat kami berpikir bahwa IgM-ELISA akan menggantikan tes aglutinasi dan IgG ELISA . untuk tes Coombs dalam diagnosis brucellosis yang biasa. Namun, pada tahun-tahun ini, penggunaan yang luas dan kebiasaan dari tes ini telah bertemu dengan kurangnya standarisasi yang memadai dari sistem komersial. Faktanya, laboratorium yang menggunakan metode ini sering memberikan hasil membingungkan yang sulit untuk ditafsirkan. Dengan demikian, penggunaannya secara umum tidak dianjurkan selama standardisasi yang baik tidak terjadi.Untuk
membedakan apakah antibodi dari tipe IgM atau IgG dalam tes seroaglutinasi dan dengan demikian memiliki informasi mengenai waktu evolusi penyakit, uji seroaglutinasi telah digunakan secara klasik setelah perlakuan selanjutnya terhadap sampel dengan 2-merkaptoetanol. (2ME) atau ditrioteitol (DTT), yang hanya mendeteksi antibodi IgG karena mereka dari kelas IgM tidak aktif. Informasi yang disediakan oleh tes ini bermanfaat, tetapi jauh kurang akurat daripada yang diperoleh dengan metode ELISA, karena telah ditunjukkan bahwa itu juga dapat menonaktifkan IgA selain IgM. Baru-baru ini, tes kolorimetri yang sangat sederhana dan cepat telah dirancang, tes dipstick yang mengidentifikasi IgM melalui pita nitroselulosa yang diimpregnasi dengan antibodi monoklonal IgM anti-manusia.
Pada pasien yang menderita kekambuhan penyakit, peningkatan baru IgG dan IgA, tetapi tidak IgM, dalam perjalanan evolusi imunoglobulin, diamati dengan sangat baik objektif dengan metode ELISA. Di antara tes klasik, pergantian ini terdeteksi jauh lebih baik dengan uji Coombs daripada dengan uji aglutinasi. Data yang diberikan baru-baru ini tampaknya menunjukkan bahwa Brucellacapt, yang judulnya tampaknya memiliki variasi yang lebih jelas, bisa lebih baik mendeteksi osilasi ini terkait dengan kambuhnya brucellosis.
Penafsiran serologi dalam kaitannya dengan evolusi kronis penyakit adalah masalah yang belum terselesaikan. Anggapan klasik penulis Amerika bahwa uji aglutinasi dengan 2ME adalah penanda evolusi yang baik untuk kronisitas saat ini tidak didukung, mengingat data yang sebelumnya dikomentari. Dalam hal ini, harus diperhitungkan bahwa kegigihan serologis lebih sering terjadi pada pasien yang telah mulai dari titer yang sangat tinggi pada awal penyakit dan pada mereka yang memiliki fokus infeksi walaupun mereka telah mengikuti evolusi yang memuaskan. Dari sudut pandang praktis, setiap gelar serologis harus dibandingkan dengan judul sebelumnya jika tersedia; peningkatan antibodi IgG atau IgA, atau persistensi titer ini pada pasien dengan situasi klinis yang kompatibel, harus menunjukkan aktivitas infeksi. Dalam hal ini, perlu diingat bahwa perbandingan dua gelar serologis satu sama lain membutuhkan realisasinya dalam bait dan bahwa variasi hanya dianggap bernilai jika lebih besar daripada pengenceran.
Tes yang menentukan antibodi terhadap protein sitoplasma dari Brucella (counter-immunoelectrophoresis dan baru-baru ini metode ELISA) juga telah terbukti sangat sensitif dan spesifik dalam diagnosis brucellosis, walaupun penggunaannya jauh lebih jarang tersebar luas. Antibodi ini muncul lebih lambat daripada anti-LPS dan evolusi mereka lebih jauh terganggu oleh pengobatan antibiotik. Oleh karena itu, telah dilaporkan bahwa antibodi ini dapat menjadi penanda aktivitas yang lebih sensitif daripada anti-LPS.
Menurut pendapat kami, brucellosis yang memiliki respon serologis tingkat rendah dan terutama jika itu adalah tipe IgG dan IgA, dengan tidak adanya IgM, dapat sesuai dengan bentuk reaktivasi atau tidak akuisisi baru-baru ini, setelah infeksi sebelumnya tanpa gejala atau tanpa pemberitahuan; Dalam hal ini harus diingat bahwa, pada beberapa pasien, waktu inkubasi penyakit mungkin beberapa bulan.
PENGOBATAN
Pengobatan brucellosis belum mengalami variasi yang signifikan dalam beberapa tahun terakhir. Di lokasi intraselulernya, mikroorganisme menemukan cara untuk menghindari aksi antimikroba, sehingga tidak diperlukan untuk mengembangkan mekanisme resistensi terhadap antibiotik yang digunakan selama beberapa dekade untuk mengobati penyakit. Masalahnya terletak pada kesulitan untuk mencapai pemberantasan mikroorganisme intraseluler, sehingga tidak ada antibiotik tunggal yang mencapainya, dan ini telah menyebabkan penggunaan berbagai kombinasi dengan efek sinergis atau aditif yang diperlukan, diberikan selama beberapa minggu, untuk mengurangi sebanyak mungkin penampilan kambuh. Ketika ini terjadi, bakteri mempertahankan sensitivitas antibiotik yang identik dengan episode awal, sehingga rejimen antibiotik yang sama dapat digunakan untuk pengobatannya.
Tetrasiklin adalah antibiotik yang paling efektif dalam pengobatan brucellosis dan harus menjadi dasar dari kombinasi terapi. Aminoglikosida, walaupun memiliki penetrasi intraseluler yang buruk, menunjukkan efek sinergis dengan tetrasiklin. Kombinasi doksisiklin, dengan dosis 100 mg / 12 jam oral selama 6 minggu, dan aminoglikosida dengan rute intramuskuler selama 2 minggu adalah yang paling aktif, dianggap sebagai pengobatan klasik dan pilihan penyakit, dengan kekambuhan sekitar 5%. Meskipun aminoglikosida yang digunakan secara klasik adalah streptomisin (1 g / hari, 750 mg / hari pada pasien yang lebih tua dari 50 tahun), penggunaan gentamisin dalam monodosa 4 mg / kg saat ini direkomendasikan, karena memiliki aktivitas yang lebih besar secara in vitro dan kurang toksisitas , tetapi periode 2 minggu harus dipertahankan. Kombinasi oral doxycycline (100 mg / 12 jam) dan rifampisin (15 mg / kg / hari, biasanya 900 mg / hari dalam dosis puasa pagi hari), keduanya selama 45 hari, merupakan alternatif terbaik untuk pengobatan klasik. Karena toleransi dan kenyamanannya, ia lebih dapat diterima, tetapi disertai dengan persentase kekambuhan yang lebih tinggi, sekitar 15%, yang
memiliki kepentingan khusus dalam bentuk penyakit yang rumit. Fluoroquinolon, kotrimoksazol, dan azitromisin memberikan hasil yang buruk dalam studi eksperimental dan dalam pengobatan penyakit manusia.
Kombinasi doksisiklin atau rifampisin dengan kuinolon atau kotrimoksazol telah digunakan oleh beberapa penulis, tetapi hasilnya tidak cukup kontras dan pedoman ini harus dianggap sebagai alternatif sekunder. Untuk brucellosis wanita hamil, rejimen monoterapi rifampisin selama 8 minggu bisa menjadi pilihan yang masuk akal. Brucellosis infantil pada anak di atas 7 tahun harus dikelola seperti brucellosis dewasa. Dalam kasus anak kecil, rifampisin atau kotrimoksazol direkomendasikan untuk 4-6 minggu, ditambah gentamisin selama 7-10 hari; Alternatif terbaik untuk rejimen ini adalah kombinasi oral rifampisin dan kotrimoksazol selama 6 minggu.
Mayoritas kecelakaan laboratorium yang terdiri dari tusukan tidak memerlukan pemberian antibiotik preventif. Namun, jika kecelakaan melibatkan rute konjungtiva, penggunaan doksisiklin direkomendasikan; Meskipun waktu yang disarankan adalah masalah kontroversi, pedoman 7-10 hari mungkin memadai.
Pengobatan banyak bentuk lokal brucellosis tidak memerlukan modifikasi sehubungan dengan rekomendasi umum yang disebutkan. Namun, dalam kasus spondylitis, beberapa osteoarthritis atau orchiepidimitis dan bentuk supuratif penyakit, yang disertai dengan tingkat kegagalan terapi yang lebih tinggi, disarankan untuk memperpanjang pengobatan dengan doksisiklin setidaknya selama 8 minggu; Drainase bedah biasanya tidak diperlukan pada banyak pasien ini. Untuk kasus endokarditis, kombinasi tiga doksisiklin, rifampisin dan aminoglikosida dianjurkan untuk mengoptimalkan aktivitas bakterisidal; gentamisin harus diperpanjang selama 3 minggu dan doksisiklin dan rifampisin selama minimal 8 minggu. Kriteria yang digunakan untuk penggantian katup adalah sama dengan untuk endokarditis infektif lainnya, walaupun ini sering diperlukan dalam kasus brucellosis. Pengobatan neurobrucellosis menghadapi kesulitan mencapai tingkat tinggi antibiotik di CSF; Dianjurkan untuk menambahkan rifampisin pada pengobatan klasik dan perpanjangan terapi antibiotik.
BIBLIOGRAFI
ARIZA J, PELICER T, PALLARÉS R, FOZ A, GUDIOL F. Profil antibodi spesifik pada brucellosis manusia. Clin Infect Dis 1992; 14: 131-140.
ARIZA J, GUDIOL F, PALLARÉS R, et al. Pengobatan brucellosis manusia dengan doxycycline plus rifampin atau doxycycline plus streptomycin, sebuah studi acak, double-blind. Ann Intern Med 1992; 117: 25-30.
ARIZA J. Brucellosis: pembaruan. Perspektif dari cekungan Mediterania. Rev Med Microbiol 1999; 10: 125-135.
COLMENERO JD, REGUERA JM, MARTOS F, et al .. Komplikasi yang terkait dengan infeksi Brucella melitensis: studi 530 kasus. Kedokteran 1996; 75: 195-211.
DIAZ R, MORIYÓN I. Teknik laboratorium dalam diagnosis brucellosis manusia. En: Young EJ, Corbel MJ (eds). Brucellosis: Aspek klinis dan laboratorium. Boca Ratón: CRS Press, 1992. MORATA P, MI QUEIPO-ORTUÑO, REGUERA JM, MA GARCÍA-ORDOÑEZ, PICHARDO C, COLMENERO JD. Follow-up tindak lanjut brucellosis dengan uji PCR. J Clin Microbiol
1999; 37: 4163-4166.
ORDUÑA A, ALMARAZ A, PRADO A, dkk. Evaluasi uji aglutinasi imunokaptura (Brucellacapt) untuk serodiagnosis brucellosis manusia J Clin Microbiol 2000;
38: 4000-4005.
SOLERA J, LOZANO E, MARTÍNEZ-ALFARO E, ESPINOSA A, CASTILLEJOS ML, ABAD L. Brucella spondylitis: tinjauan 35 kasus dan survei literatur. Clin Infect Dis 1999; 29: 1440-1449
.
YAGUPSKY P. Deteksi Brucella dalam kultur darah. J Clin Microbiol 1999; 37: 3437-3442.
EJ MUDA. Gambaran umum brucellosis manusia. Clin Infect Dis 1995; 21: 283-290.
Komentar
Posting Komentar